基础医学

PNAS:没有血小板,就没有免疫反应

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2016-08-08
导读

         当一种病毒攻击我们的身体时,炎症出现在受影响的区域,从而触发我们体内的免疫防御过程。白细胞(如中性粒细胞和炎性单核细胞)快速地迁移到发炎区域。在此之前,人们已证实中性粒细胞是首先到达并发挥防御作用的,但是如今,在一项新的研究中,研究人员发现它们的现场招募依赖于一组巡逻的单核细胞(也被称作常驻单核细胞),也依赖于血小板和血管内皮产生的蛋白CCN1。如果没有蛋白CCN1,这些防御者就不能够被招募来抵抗病毒。

       当一种病毒攻击我们的身体时,炎症出现在受影响的区域,从而触发我们体内的免疫防御过程。白细胞(如中性粒细胞和炎性单核细胞)快速地迁移到发炎区域。在此之前,人们已证实中性粒细胞是首先到达并发挥防御作用的,但是如今,在一项新的研究中,研究人员发现它们的现场招募依赖于一组巡逻的单核细胞(也被称作常驻单核细胞),也依赖于血小板和血管内皮产生的蛋白CCN1。如果没有蛋白CCN1,这些防御者就不能够被招募来抵抗病毒。相关研究结果于2016年8月1日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“CCN1/CYR61-mediated meticulous patrolling by Ly6Clow monocytes fuels vascular inflammation”。

  当遭受感染时,白细胞离开血液迁移进发炎区域周围的组织中。中性粒细胞是在几小时内首先被招募到受影响区域,随后是稍晚时候作为备份的炎性单核细胞被招募。因此,中性粒细胞在因这种感染而让血管内皮遭遇压力的地方出现。它们粘附到它的壁上,然后迁移到血管外面,到达受损的组织中,抵抗感染。

  在静息时,血管内皮受到负责巡逻血管最小部分的常驻单核细胞的不间断扫描以便核查一切是否进展正常。在此之前,人们从没有突出强调了炎症开始发生时单核细胞巡逻血管的能力。

  鉴定一种新的蛋白

  在这项新的研究中,来自瑞士日内瓦大学医学院病理学与免疫学系的研究人员想知道常驻单核细胞在炎症开始发生中所起的作用---它们参与招募中性粒细胞和炎性单核细胞吗?有分子参与它们的巡逻任务吗?论文通信作者Yalin Emre解释道,“利用一种允许实时地追踪血液中细胞活动的活体镜检法,我们观察到在静息时,血管内皮产生包被着血管内侧的CCN1。如果我们阻断这种蛋白的活性,那么这些常驻单核细胞执行的所有巡逻工作受到破坏。确实,它们随后沿着血管壁更加慢地移动,不能够核查对所有需要核查的区域。我们因此发现CCN1提供一种分子支持,允许常驻单核细胞高效地移动。”

  研究人员注意到蛋白CCN1在静息时的重要性。但是当有机体遭受病毒攻击时,它也发挥作用吗?通过利用一种模拟病毒感染的试剂在小鼠体内产生血管炎症,他们注意到结合到血管内皮上的CCN1数量在20分钟内增加了4倍,巡逻的单核细胞数量在30分钟到60分钟内增加了3倍,然而在病毒开始发起攻击120分钟后,中性粒细胞才到达发炎区域。Yalin Emre补充道,“通过在炎症期间阻断CCN1活性,我们注意到对巡逻的单核细胞和中性粒细胞的招募停止了,这就证实在炎症早期阶段,这种蛋白发挥着重要作用。”这是研究人员首先发现单核细胞,在这项研究中指的是巡逻的单核细胞,先于中性粒细胞发挥作用。但是与中性粒细胞不同的是,它们聚集在血管的内侧上,并不会迁移到周围的组织中。相反,这些单核细胞一丝不苟地沿着血管内皮巡逻,产生负责吸引和招募中性粒细胞的分子。

  防御作用的起源:血小板

  仍然有必要解释在遭受损伤后,CCN1数量如何如此快速地增加4倍。研究人员解释道,“多亏这种活体镜检法,我们观察到在静息时,巡逻的单核细胞通常并不与血小板接触。因此,血小板在血液中自由地游动。但是一旦炎症发生,血小板直接与巡逻的单核细胞相互作用,释放结合到血管内皮上的CCN1蛋白,这就解释了这么高的增加。”

  CCN1数量的增加是招募常驻单核细胞和它们的巡逻活动所必需的。在病毒攻击时,如果血液中没有血小板,CCN1水平将不会上升,因此会破坏对巡逻的单核细胞的招募,而这就不能够召唤中性粒细胞或炎性单核细胞。因此,正如Yalin Emre所作出的结论,“我们发现我们的免疫防御招募级联途径中的首个组分。若没有血小板,我就不能够设置任何防御手段,至少在炎症的初始阶段是这样的。”

  因此,CCN1在指导巡逻的单核细胞和在病毒攻击时立即触发免疫反应中发挥着至关重要的作用。这就为开发新的抗病毒疗法打开大门。而在此之前,人们主要关注在被病毒感染的组织中检测到的试图抵抗病毒的淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。如今,科学家们也将能够依据巡逻的单核细胞、CCN1和血小板发挥的作用开发新的抗病毒疗法。

  CCN1/CYR61-mediated meticulous patrolling by Ly6Clow monocytes fuels vascular inflammation

  Beat A. Imhof, Stephane Jemelina, Romain Balleta, Christian Vesinb, Marco Schapiraa, Melis Karacab, and Yalin Emre

  doi:10.1073/pnas.1607710113

  PMC:

  PMID:

  Inflammation is characterized by the recruitment of leukocytes from the bloodstream. The rapid arrival of neutrophils is followed by a wave of inflammatory lymphocyte antigen 6 complex (Ly6C)-positive monocytes. In contrast Ly6Clow monocytes survey the endothelium in the steady state, but their role in inflammation is still unclear. Here, using confocal intravital microscopy, we show that upon Toll-like receptor 7/8 (TLR7/8)-mediated inflammation of mesenteric veins, platelet activation drives the rapid mobilization of Ly6Clow monocytes to the luminal side of the endothelium. After repeatedly interacting with platelets, Ly6Clow monocytes commit to a meticulous patrolling of the endothelial wall and orchestrate the subsequent arrival and extravasation of neutrophils through the production of proinflammatory cytokines and chemokines. At a molecular level, we show that cysteine-rich protein 61 (CYR61)/CYR61 connective tissue growth factor nephroblastoma overexpressed 1 (CCN1) protein is released by activated platelets and enables the recruitment of Ly6Clow monocytes upon vascular inflammation. In addition endothelium-bound CCN1 sustains the adequate patrolling of Ly6Clow monocytes both in the steady state and under inflammatory conditions. Blocking CCN1 or platelets with specific antibodies impaired the early arrival of Ly6Clow monocytes and abolished the recruitment of neutrophils. These results refine the leukocyte recruitment cascade model by introducing endothelium-bound CCN1 as an inflammation mediator and by demonstrating a role for platelets and patrolling Ly6Clow monocytes in acute vascular inflammation.

  

 

 

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